论著 | 达格列净对代谢相关脂肪性肝病小鼠模型肠道菌群的影响及其机制分析
论著 | 达格列净对代谢相关脂肪性肝病小鼠模型肠道菌群的影响及其机制分析
摘要:目的探讨达格列净对代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)小鼠肝脂代谢及肠道微生态的影响,并阐明其潜在作用机制。方法50只C57雄性小鼠随机分为正常组(Control组)、2型糖尿病合并代谢相关脂肪性肝病组(MAFLD组)、达格列净组(DAPA组)、米屈肼组(THP组)、达格列净联合米屈肼组(DAPA+THP组),每组各10只。采用高脂饮食联合链脲佐菌素诱导MAFLD小鼠模型。通过组织病理学、血糖血脂等生化指标评估疗效,并利用转录组学和宏基因组学分析差异基因及菌群变化。正态分布的计量资料多组间比较采用单因素方差分析,两两比较采用LSD检验;非正态分布的计量资料多组间比较采用Kruskal-Wallis H 检验,两两比较采用Nemenyi检验。结果组织病理学结果显示,MAFLD组小鼠表现为过量的脂质沉积,肝细胞出现脂肪样变;与MAFLD组相比,DAPA组肝细胞脂肪样变显著改善,THP组、DAPA+THP组改善效果无DAPA组明显。与Control组相比,MAFLD组空腹血糖显著升高 (P<0.05) ,血清ALT、AST、MDA、TC、TG、LDL-C均显著升高( P 值均 <0.05 ),HDL-C明显降低 (P<0.05) 。与MAFLD组相比,DAPA组、THP组和DAPA+THP组血清ALT、AST显著降低( ∣P∣ 值均 <0.05 )。16SrRNA测序显示,MAFLD组较Control组,小鼠肠道菌群发生显著改变,MAFLD组的Fimicutes、Lactobacilaceae明显增加,BacterodetesS24-7和Erysipelorchaceae明显减少。DAPA组、THP组和DAPA+THP组可调节上述菌群趋向正常水平。肝脏转录组学分析主要富集的代谢通路包括类固醇激素生物合成、胆汁分泌、炎性介质调节TRP(瞬时受体电位通道)脂肪酸延伸、脂质生物代谢过程等,关联的基因主要涉及脂质代谢关键靶点Acot2、Angptl4、Scd2和Npc11。结论DAPA可能通过类固醇激素生物合成、胆汁分泌、炎性介质调节TRP、脂肪酸延伸通路改善MAFLD,调节肠道菌群稳态。